Газовите сигнални молекули (ГСМ), съставени от кислород, въглероден оксид, азотен оксид, сероводород и др., Играят критична роля в регулирането на предаването на сигнали между клетките и клетъчната хомеостаза. Интересното е, че чрез различни администрации тези молекули проявяват потенциал и при лечение на рак. Наскоро водородният газ (формула: H2) се появява, като нов ГСМ, който притежава множество биоактивности, включително противовъзпалителни, антиоксидантни и противоракови. Нарастващия брой доказателства показва, че водородният газ облекчава страничните ефекти, причинени от конвенционалните химиотерапевтици и потиска растежа на раковите клетки и ксенографтния тумор, което предполага широкото му мощно приложение в клиничната терапия. В настоящия преглед обобщаваме тези изследвания и обсъждаме основните механизми на действие. Прилагането на водороден газ при лечението на рак е все още в зародиш, но по-нататъшното проучване и разработване на преносими уреди за Н2 терапия се насърчават.
Въведение
Газообразните сигнални молекули (ГСМ) се отнасят до група газообразни молекули, като кислород (1), азотен оксид (2), въглероден оксид (3), сероводород (4), серен диоксид (5, 6), етилен (7 , 8) и др. Тези газообразни молекули притежават множество критични функции за регулиране на клетъчната биология „in vivo“ чрез сигнализация (9). По-важното е, че някои ГСМ могат да служат като терапевтични агенти при първичен рак, както и при лечение на пациенти резистентни на множество лекарства, когато се използват директно или някои фармацевтични формулировки (9–13). В допълнение, някои от тези ГСМ могат да бъдат генерирани в тялото чрез различни бактерии или ензими, като азотен оксид, сероводород, което показва, че те са съвместими с организма молекули, които проявяват по-малко неблагоприятни ефекти в сравнение с конвенционалните химиотерапевтици (9, 14, 15) . Наскоро водородният газ бе признат за друг важен ГСМ в биологията, показващ огромен потенциал в здравеопазването за предотвратяване на увреждане на клетките от различен характер (16–19).
С молекулярната си формула водородният газ (Н2) е най-леката молекула в природата, която представлява само около 0,5 части на милион (ppm) от целия газ. Естествено, водородният газ е безцветен, без мирис, без вкус, нетоксичен, силно запалим газ, който може да образува експлозивни смеси с въздух в концентрации от 4 до 74%, които могат да бъдат предизвикани от искра, топлина или слънчева светлина. Водородният газ може да се генерира в малко количество от хидрогеназата на микробиотата на човешкия стомашно-чревен тракт, както и от неабсорбирани въглехидрати в червата чрез разграждане и метаболизъм (20, 21). След това Н2 частично се дифузира в кръвния поток и се извежда от организма при издишан дъх (20). Това показва потенциала му да служи, като биомаркер.
Като най-леката молекула в природата, водородният газ проявява способност за дълбоко проникване, тъй като може бързо да дифузира през клетъчните мембрани (22, 23). Изследване показа, че след перорално приложение на вода обогатена с водороден газ (водородна вода) и интраперитонеално приложение на свръх-богат на водород физиологичен разтвор (HSRS), концентрацията на водород достига пика си за 5 минути; или за 1 минута чрез интраперитонеално приложение на физиологичен разтвор обогатен с водороден газ (23). Друго проучване „in vivo“ тества разпределението на водорода в мозъка, черния дроб, бъбреците, мезентериалната мастна тъкан и бедрените мускули при вдишване на 3% водороден газ (24). Различната концентрация на водороден газ при достигане наситен статус на организма по органи е следния: черен дроб, мозък, мезентерия, мускули, бъбреци, което показва различни разпределения между органите. Освен че бедреният мускул изисква по-дълго време за насищане, останалите органи се нуждаят от 5–10 минути, за да достигнат Cmax (максимална концентрация на водород). Отчетливо черният дроб показва най-високата Cmax (24). Информацията ще подпомогне и насочи бъдещото клинично приложение на водородния газ.
Въпреки че водородният газ е изследван, като терапия в модел на мишка с плосък рак на кожата през 1975 г. (25), неговият потенциал в медицинското приложение не е изследван значително до 2007 г., когато Oshawa et al. съобщава, че водородът може да подобри церебралната исхемия-реперфузионно увреждане чрез селективно намаляване на цитотоксичните свободни радикали (ROS), включително хидроксилен радикал (• OH) и пероксинитрит (ONOO-) (26). Това предизвика световна сензация. При различни административни предписания водородният газ се използва като терапевтичен агент за различни заболявания, като болестта на Паркинсон (27, 28), ревматоиден артрит (29), мозъчна травма (30), исхемична реперфузия (31, 32), диабет (33, 34) и др.
Най-ценното действие на водорода е, че подобрява клиничните крайни точки и сурогатните маркери, от метаболитни заболявания до хронични системни възпалителни разстройства и рак (17). Клинично проучване през 2016 г. показа, че приема на водороден газ е безопасно при пациенти със синдром след сърдечен инфаркт (35), по-нататъшното му терапевтично приложение при други заболявания става все по-популярно.
В настоящия преглед отделяме внимание на приложението му при лечението на рак. Най-често водородният газ упражнява своите биофункции чрез регулиране на оксидативния стрес, възпаленията и апоптозата.
Водородният газ селективно елиминира хидроксил радикала и пероксинитрита, както и регулира някои антиоксидантни ензими
Досега много изследвания показват, че водородният газ не е насочен към специфични протеини, а регулира няколко ключови участници в рака, включително опасните свободни радикали (ROS) и някои антиоксидантни ензими (36).
ROS сa нестабилни молекули, които съдържат кислород, включително синглетен кислород (O2 •), водороден пероксид (H2O2), хидроксилен радикал (• OH), супероксид (∙ O − 2), азотен оксид (NO •) и пероксинитрит (ONOO−) и др. (37, 38). Веднъж генерирани „in vivo“, поради тяхната висока реактивност, ROS може да атакува протеини, ДНК / РНК и липиди в клетките, предизвиквайки отчетливо увреждане, което може да доведе до апоптоза. Наличието на ROS може да доведе до клетъчен стрес и увреждане, което може да доведе до клетъчна смърт, чрез механизъм, известен като оксидативен стрес (39, 40). Обикновено при физическо състояние клетките, включително раковите клетки, поддържат баланс между генерирането и елиминирането на ROS, което е от първостепенно значение за тяхното оцеляване (41, 42). Прекомерно произведени ROS, резултат от регулаторна система на дисбаланс или външна химическа атака (включително химиотерапия / лъчетерапия), може да причини каскада на вътрешната апоптоза, причинявайки силно токсични ефекти (43–45).
Водородният газ действа, като ROS модулатор. Първо, както е показано в проучването на Ohsawa et al., Водородният газ може селективно да изчисти най-цитотоксичните ROS, • OH, както е тествано в остър модел на церебрална исхемия и реперфузия (26). Друго проучване също потвърждава, че водородният газ може да намали токсичността на кислорода в резултат на хипербарена оксигенация чрез ефективно намаляване на • OH (46).
Второ, водородът може да индуцира експресията на някои антиоксидантни ензими, които могат да елиминират ROS, и той играе ключова роля в регулирането на редокс хомеостазата на раковите клетки (42, 47). Проучванията показват, че при третиране с газообразен водород, експресията на супероксиддисмутаза (SOD) (48), хем оксиганаза-1 (HO-1) (49), както и фактор 2, свързан с ядрения фактор еритроид 2 (Nrf2) (50 ), се увеличава значително, засилвайки потенциала му за премахване на ROS.
Чрез регулиране на ROS, водородният газ може да действа като адювантна схема за намаляване на неблагоприятните ефекти при лечението на рак, като в същото време не отменя цитотоксичността на друга терапия, като лъчетерапия и химиотерапия (48, 51). Интересното е, че поради свръхпроизводството на ROS в раковите клетки (38), прилагането на водороден газ понижава нивото на ROS в началото, но това провокира компенсационен ефект и засилено производство на ROS в раковите клетки, което води до тяхната смърт.
Водородният газ потиска възпалителните цитокини
Възпалителните цитокини са поредица от сигнални молекули, които медиират вродения имунен отговор, чиято дис-регулация може да допринесе за появата и развитието на много заболявания, включително рак (53-55). Типичните възпалителни цитокини включват интерлевкини (IL), екскретирани от белите кръвни клетки, фактори на туморната некроза (TNF), екскретирани от макрофаги, и двете от които показват тясна връзка с инициирането и прогресирането на рака (56-59), и двете ILs и TNFs могат да бъдат потиснати от приема на водороден газ (60, 61).
Възпалението, индуцирано от химиотерапия при пациенти с рак, причинява не само сериозни неблагоприятни ефекти (62, 63), но също така води до метастази на рак и неуспех на лечението (64, 65). Чрез регулиране на възпалението, водородният газ може да предотврати образуването на тумори, прогресията, както и да намали страничните ефекти, причинени от химиотерапия / лъчетерапия (66).
Водородният газ инхибира / индуцира апоптозата
Апоптозата, наричана още програмирана клетъчна смърт, може да бъде предизвикана от външни или вътрешни сигнали и изпълнена от различни молекулярни пътища, които служат като една ефективна стратегия за лечение на рак (67, 68). Като цяло, апоптозата може да бъде индуцирана чрез (1) провокиране на смъртните рецептори на клетъчната повърхност (като Fas, TNF рецептори или TNF-свързан индуциращ апоптоза лиганд), (2) потискане на сигнала за оцеляване (като рецептор за епидермален растежен фактор, митоген-активирана протеин киназа или фосфоинозитид 3-кинази) и (3) активиране на про-апоптотичните В-клетъчни лимфоми-2 (Bcl-2) протеини от семейството или регулиращи надолу анти-апоптозни протеини (като X-свързани) инхибитор на апоптоза протеин, оцелял и инхибитор на апоптоза) (69, 70).
Водородният газ регулира вътреклетъчната апоптоза, като въздейства върху експресията на ензимите, свързани с апоптозата. При определена концентрация той може да служи като средство за инхибиране на апоптозата чрез инхибиране на про-апоптотичния В-клетъчен лимфом-2-асоцииран X протеин (Bax), каспаза-3, 8, 12 и засилване на анти-апоптотичните В-клетки лимфом-2 (Bcl-2) (71). Водородния газ служи и като средство за индуциране на апоптоза чрез контрастните механизми (72), което предполага потенциала му за защита на здравите клетки от противоракови лекарства или за потискане на раковите клетки.
Hydrogen Gas Exhibits Potential in Cancer Treatment
Водородният газ показва потенциал при лечение на рак
.....
Hydrogen Gas Relieves the Adverse Effects Related to Chemotherapy/Radiotherapy
Водородният газ облекчава неблагоприятните ефекти, свързани с химиотерапията / лъчетерапията
.....
Hydrogen Gas Acts Synergistically With Thermal Therapy
Водородният газ действа синергично с термичната терапия
.....
Hydrogen Gas Suppresses Tumor Formation
Водородният газ потиска образуването на тумор
.....
Hydrogen Gas Suppresses Tumor Growth
Водородният газ потиска туморния растеж
Дискусия / Заклчение
Водородният газ е признат за медицински газ, който има потенциал за лечение на сърдечно-съдови заболявания, възпалителни заболявания, невродегенеративни нарушения и рак (17, 60). С елиминиране на хидроксил радикалите и пероксинитрити, както и чрез своите противовъзпалителни ефекти, водородният газ може да съдейства за предотвратяване / облекчаване на неблагоприятните ефекти, причинени от химиотерапия и лъчетерапия, без да компрометира техния противораков потенциал. Водородният газ може също да работи самостоятелно или синергично с друга терапия за потискане на растежа на тумора чрез индуциране на апоптоза, инхибиране на CSCs-връзки, фактори свързани с клетъчния цикъл и др. Погледнете „Таблица 1“ и „Диаграма 1“ в края на статията след референтните източници.
1. De Bels D, Corazza F, Germonpre P, Balestra C. The normobaric oxygen paradox: a novel way to administer oxygen as an adjuvant treatment for cancer? Med Hypotheses. (2011) 76:467–70. doi: 10.1016/j.mehy.2010.11.022
2. Oliveira C, Benfeito S, Fernandes C, Cagide F, Silva T, Borges F. NO and HNO donors, nitrones, and nitroxides: past, present, and future. Med Res Rev. (2018) 38:1159–87. doi: 10.1002/med.21461
3. Vitek L, Gbelcova H, Muchova L, Vanova K, Zelenka J, Konickova R, et al. Antiproliferative effects of carbon monoxide on pancreatic cancer. Dig Liver Dis. (2014) 46:369–75. doi: 10.1016/j.dld.2013.12.007
4. Flannigan KL, Wallace JL. Hydrogen sulfide-based anti-inflammatory and chemopreventive therapies: an experimental approach. Curr Pharm Des. (2015) 21:3012–22. doi: 10.2174/1381612821666150514105413
5. Li Z, Huang Y, Du J, Liu AD, Tang C, Qi Y, et al. Endogenous sulfur dioxide inhibits vascular calcification in association with the TGF-beta/Smad signaling pathway. Int J Mol Sci. (2016) 17:266. doi: 10.3390/ijms17030266
6. Jin H, Liu AD, Holmberg L, Zhao M, Chen S, Yang J, et al. The role of sulfur dioxide in the regulation of mitochondrion-related cardiomyocyte apoptosis in rats with isopropylarterenol-induced myocardial injury. Int J Mol Sci. (2013) 14:10465–82. doi: 10.3390/ijms140510465
7. Jiroutova P, Oklestkova J, Strnad M. Crosstalk between brassinosteroids and ethylene during plant growth and under abiotic stress conditions. Int J Mol Sci. (2018) 19:3283. doi: 10.3390/ijms19103283
8. Paardekooper LM, van den Bogaart G, Kox M, Dingjan I, Neerincx AH, Bendix MB, et al. Ethylene, an early marker of systemic inflammation in humans. Sci Rep. (2017) 7:6889. doi: 10.1038/s41598-017-05930-9
9. Cui Q, Yang Y, Ji N, Wang JQ, Ren L, Yang DH, et al. Gaseous signaling molecules and their application in resistant cancer treatment: from invisible to visible. Future Med Chem. (2019) 11:323–6. doi: 10.4155/fmc-2018-0403
10. Huang Z, Fu J, Zhang Y. Nitric oxide donor-based cancer therapy: advances and prospects. J Med Chem. (2017) 60:7617–35. doi: 10.1021/acs.jmedchem.6b01672
11. Ma Y, Yan Z, Deng X, Guo J, Hu J, Yu Y, et al. Anticancer effect of exogenous hydrogen sulfide in cisplatinresistant A549/DDP cells. Oncol Rep. (2018) 39:2969–77. doi: 10.3892/or.2018.6362
12. Zheng DW, Li B, Li CX, Xu L, Fan JX, Lei Q, et al. Photocatalyzing CO2 to CO for enhanced cancer therapy. Adv Mater. (2017) 29:1703822. doi: 10.1002/adma.201703822
13. Chen J, Luo H, Liu Y, Zhang W, Li H, Luo T, et al. Oxygen-self-produced nanoplatform for relieving hypoxia and breaking resistance to sonodynamic treatment of pancreatic cancer. Acs Nano. (2017) 11:12849–62. doi: 10.1021/acsnano.7b08225
14. Stuehr DJ, Vasquez-Vivar J. Nitric oxide synthases-from genes to function. Nitric Oxide. (2017) 63:29. doi: 10.1016/j.niox.2017.01.005
15. Cao X, Ding L, Xie ZZ, Yang Y, Whiteman M, Moore PK, et al. A review of hydrogen sulfide synthesis, metabolism, and measurement: is modulation of hydrogen sulfide a novel therapeutic for cancer? Antioxid Redox Signal. (2018) 31:1–38. doi: 10.1089/ars.2017.7058
16. Zhai X, Chen X, Ohta S, Sun X. Review and prospect of the biomedical effects of hydrogen. Med Gas Res. (2014) 4:19. doi: 10.1186/s13618-014-0019-6
17. Ostojic SM. Molecular hydrogen: an inert gas turns clinically effective. Ann Med. (2015) 47:301–4. doi: 10.3109/07853890.2015.1034765
18. LeBaron TW, Laher I, Kura B, Slezak J. Hydrogen gas: from clinical medicine to an emerging ergogenic molecule for sports athletes. Can J Physiol Pharmacol. (2019) 10:1–11. doi: 10.1139/cjpp-2019-0067
19. Guan P, Sun ZM, Luo LF, Zhao YS, Yang SC, Yu FY, et al. Hydrogen gas alleviates chronic intermittent hypoxia-induced renal injury through reducing iron overload. Molecules. (2019) 24: 24:E1184. doi: 10.3390/molecules24061184
20. Sakai D, Hirooka Y, Kawashima H, Ohno E, Ishikawa T, Suhara H, et al. Increase in breath hydrogen concentration was correlated with the main pancreatic duct stenosis. J Breath Res. (2018) 12:36004. doi: 10.1088/1752-7163/aaaf77
21. Smith NW, Shorten PR, Altermann EH, Roy NC, McNabb WC. Hydrogen cross-feeders of the human gastrointestinal tract. Gut Microbes. (2018) 10:1–9. doi: 10.1080/19490976.2018.1546522
22. Fukuda K, Asoh S, Ishikawa M, Yamamoto Y, Ohsawa I, Ohta S. Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress. Biochem Biophys Res Commun. (2007) 361:670–4. doi: 10.1016/j.bbrc.2007.07.088
23. Liu C, Kurokawa R, Fujino M, Hirano S, Sato B, Li XK. Estimation of the hydrogen concentration in rat tissue using an airtight tube following the administration of hydrogen via various routes. Sci Rep. (2014) 4:5485. doi: 10.1038/srep05485
24. Yamamoto R, Homma K, Suzuki S, Sano M, Sasaki J. Hydrogen gas distribution in organs after inhalation: real-time monitoring of tissue hydrogen concentration in rat. Sci Rep. (2019) 9:1255. doi: 10.1038/s41598-018-38180-4
25. Dole M, Wilson FR, Fife WP. Hyperbaric hydrogen therapy: a possible treatment for cancer. Science. (1975) 190:152–4. doi: 10.1126/science.1166304
26. Ohsawa I, Ishikawa M, Takahashi K, Watanabe M, Nishimaki K, Yamagata K, et al. Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nat Med. (2007) 13:688–94. doi: 10.1038/nm1577
27. Ostojic SM. Inadequate production of H2 by gut microbiota and Parkinson disease. Trends Endocrinol Metab. (2018) 29:286–8. doi: 10.1016/j.tem.2018.02.006
28. Hirayama M, Ito M, Minato T, Yoritaka A, LeBaron TW, Ohno K. Inhalation of hydrogen gas elevates urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanine in Parkinson's disease. Med Gas Res. (2018) 8:144–9. doi: 10.4103/2045-9912.248264
29. Meng J, Yu P, Jiang H, Yuan T, Liu N, Tong J, et al. Molecular hydrogen decelerates rheumatoid arthritis progression through inhibition of oxidative stress. Am J Transl Res. (2016) 8:4472–7.
30. Shao A, Wu H, Hong Y, Tu S, Sun X, Wu Q, et al. Hydrogen-rich saline attenuated subarachnoid hemorrhage-induced early brain injury in rats by suppressing inflammatory response: possible involvement of NF-kappaB pathway and NLRP3 inflammasome. Mol Neurobiol. (2016) 53:3462–76. doi: 10.1007/s12035-015-9242-y
31. Gao Y, Yang H, Chi J, Xu Q, Zhao L, Yang W, et al. Hydrogen gas attenuates myocardial ischemia reperfusion injury independent of postconditioning in rats by attenuating endoplasmic reticulum stress-induced autophagy. Cell Physiol Biochem. (2017) 43:1503–4. doi: 10.1159/000481974
32. Dozen M, Enosawa S, Tada Y, Hirasawa K. Inhibition of hepatic ischemic reperfusion injury using saline exposed to electron discharge in a rat model. Cell Med. (2013) 5:83–7. doi: 10.3727/215517913X666486
33. Fan M, Xu X, He X, Chen L, Qian L, Liu J, et al. Protective effects of hydrogen-rich saline against erectile dysfunction in a streptozotocin induced diabetic rat model. J Urol. (2013) 190:350–6. doi: 10.1016/j.juro.2012.12.001
Молекулярния водород (газ H2) и водата обогатена с него имат антиоксидантно и противовъзпалително действие (1), което ги прави потенциално полезни за лечение на COVID-19. Няколко клинични проучвания в Китай изследват Н2 терапията при пациенти с COVID-19
прочети ощеПрез последните години са направени повече от 800 клинични изследвания върху пациенти в различни болници и университети по света. Показан е терапевтичен ефект на Н2 при над 170 вида заболявания и оздравителното му действие върху всеки орган от човешкото тяло. В тази статия ще обобщим: Какво прави за здравето водородната вода?
прочети ощеВ обобщение: лечението с водородна вода + медикаменти, в продължение на 3 месеца, дава значително по-добър контрол на симптомите, отколкото лечението само с медикаменти. И накрая, в нашето проучване 75% от изследваните пациенти в анкета съобщават за по-добро ниво на удовлетвореност. Взети заедно, резултатите показват, че има значително повишаване на качеството на живот за 3 месеца след добавения прием на водородна вода в сравнение с изходното ниво.
прочети ощеРезултати от изследване на японския професор Хатана Гязуки от Университета показват, че 1,5 литра водородна вода с канцентрация на Н2 1500 ppb има същия антиоксидантен ефект, както 1407 ябълки / 104 моркова / 2061 банана / 123 спанака или 10 тикви. Сравнението е направено на база антиоксидантната сила на съдържанието на бета каротин в тези плодове и зеленчуци.
прочети още„Групата пиеща високо наситена с Н2 вода значително намалява нивата на холестерол и глюкоза в кръвта, атенюиран серумен хемоглобин А1с, и подобрява биомаркерите на възпаление...“
прочети още„Малко рандомизирано контролирано клинично проучване на 50 пациенти с мозъчен инфаркт сравнява вдишването на водород с одобреното медицинско лекарство едаравон. Според резултатите от ЯМР и NIHSS за клинично определяне на тежестта на инсулта, тези резултати показват, че терапията с водород е била по-ефективна от одобреното медицинско лекарство.“
прочети още„Изследванията показват, че малкият размер му позволява да проникне навсякъде, дори в клетъчното ядро и митохондриите. Н2 потушава възпаленията и възстановява увреденото ДНК и РНК, регулира всички биохимични процеси в клетката и довежда организма до състояние на хомеостаза. “
прочети още„Водородната вода причинява скъсяване на теломерите в раковите клетки и потиска туморната ангиогенеза чрез отстраняване на вътреклетъчните РКВ, подтискане на генната експресия и секрецията на съдовия ендотелен растежен фактор. Като допълнение водородната вода усилва апоптозата заедно с глутатиона в HL60 клетките при левкемия на хора(Цай и др. 2009a, b). ”
прочети още